Diseño De Una Enzima Eficiente En La Activación Del Fármaco Quimioterapéutico Ciclofosfamida Para Uso En Terapia Génica De Cáncer

Ecuador Reporta Una Incidencia De Más De Veintiocho Mil Casos De Cáncer Al Año, De Los Cuales Prevalecen El De Próstata Con 47,5 Casos Por Cien Mil Habitantes Y Le Sigue El De Mama Con 34,4 Casos Por Cien Mil Habitantes. En El Caso De Las Mujeres, En El 2017, El Cáncer De Mama Ocupó El Onceavo Lugar En La Lista De Causas Generales De Muerte. Esto Lo Convierte En Uno De Los Principales Problemas De Orden Sanitario En El País. Según Solca (2021), Ocho De Cada Cien Mujeres En La Ciudad De Quito Desarrollarán Cáncer De Mama A Lo Largo De Su Vida; Cifra Que Ha Ido En Aumento Con El Pasar De Los Años. El Tratamiento Del Cáncer De Mama Consiste Principalmente En Eliminación De Las Células Malignas Mediante Métodos Que Incluyen La Cirugía, Quimioterapia, Radiación, Inmunoterapia Y Terapia Con Hormonas. Sin Embargo, Muchas De Estas Terapias No Discriminan Células Normales De Las Tumorales Causando Daños Colaterales En El Paciente. Una Alternativa Para Disminuir La Citotoxicidad A Tejidos Normales Y De Tratar Células Cancerígenas Selectivamente Es La Terapia Enzima Profármaco Gen-Dirigida (Gdept). Esta Terapia Consiste En I) Introducción De Un Gen Codificante Para Una Enzima No Endógena, Ii) Expresión Y Producción Intracelular De La Enzima Y Iii) Activación Del Profármaco Tras Su Administración En Células Blanco. La Ciclofosfamida (Profármaco) Es Una Molécula Ampliamente Utilizada En La Quimioterapia De Cáncer De Mama, Sin Embargo, Su Forma Activa Es Altamente Tóxica Para Tejidos Normales Como, Por Ejemplo: Tracto Gastrointestinal, Folículos Capilares Y Médula Espinal. Mediante Gdept, Se Pueden Emplear Estrategias Como La Activación De La Ciclofosfamida Sólo Cuando Ésta Se Encuentra En El Tejido Afectado (Utilizando Un Vehículo Como Un Retrovirus), Evitando Su Activación Por Las Enzimas Hepáticas Y Su Distribución Sistémica. Se Sabe Que Enzimas Como Los Citocromos P450 Humanos (Cyp2B Y Cyp3A) Convierten La Ciclofosfamida A Su Metabolito Tóxico Que Ataca Y Daña El Adn De Células En División Rápida. Sin Embargo, Estas Enzimas No Son Lo Suficientemente Eficientes (K M = 2 Mm), Lo Cual Limita Su Uso En Gdept. Afortunadamente, Mediante El Empleo De Técnicas Moleculares Como La Reconstrucción Ancestral De Secuencias (Asr) Y Evolución Dirigida En Este Proyecto, Se Puede Incrementar Su Robustez, Eficiencia Y Afinidad De La Enzima Por La Ciclofosfamida. En Consecuencia, Con Este Proyecto Se Espera: I) Favorecer La Activación De La Ciclofosfamida A Su Forma Anticancerígena Gracias A Las Características Cinéticas Mejoradas De La Enzima P450; Ii) Reducir La Dosis De Ciclofosfamida Administrada Requerida Para Generar Un Efecto Citotóxico En Comparación A La Enzima Control; Iii) Favorecer El Efecto Bystander" Y Por Consiguiente La Muerte Celular Y Eliminación Del Tumor In Vitro. Todos Estos Resultados Contribuirán, A Futuro, A Mejorar La Eficiencia Del Tratamiento Del Cáncer De Mama Mediado Por La Ciclofosfamida Y A Disminuir Los Efectos Secundarios Y Costos Asociados Al Mismo."